作者：謝秉閶
有心房顫動的人發生中風的機會比正常人多5倍，心臟衰竭多3倍，死亡率多2倍，且上一篇提到，20~30%的缺血性腦中風是因為心房顫動所造成的，所以心房顫動是缺血性腦中風的重要危險因子之一；所有新發生的缺血性腦中風患者住院治療時，一定會檢查是否有潛在的心房顫動。那有心房顫動的人該如何預防中風呢 ?
答案： 口服抗凝血劑 ! 下課 !
就是這麼簡單，但是何時該使用口服抗凝血劑? 何時不該使用? 該怎麼選擇藥物? 這才是眉角所在。
先說結論 (這一篇有點長篇大論又難以下嚥，建議反覆咀嚼)：
1. 口服抗凝血劑可以預防心房顫動患者的缺血性腦中風。有心房顫動，且中風的風險評分 CHA2DS2-VASc score 男性分數 ≥ 2分 (或女性分數 ≥ 3分)，建議使用口服抗凝血劑來預防中風 (建議等級 I)。
2. 口服抗凝血劑有兩類。比較NOAC和warfarin預防中風和全身性栓塞功效和安全方面，高劑量的NOAC相對於warfarin可以降低19%中風或全身性栓塞，亦可以降低10%的所有死亡和降低52%的顱內出血；但是NOAC相對於warfarin會增加25%的腸胃道出血。
3. 口服抗凝血劑warfarin對於慢性腎臟病第三期或或第四期是安全的。對於肌酸酐清除濾 25-49 ml/min族群發現，Apixaban比起warfarin有更佳的安全性。2016年歐洲心房顫動指引不建議使用NOAC在嚴重慢性腎臟病族群 (慢性腎臟病第四期或更嚴重)。
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| 口服抗凝血藥物有VKA和NOAC兩種 |
口服抗凝血劑有兩類 (斯斯有兩種)，分為 "維他命K拮抗劑" (vitamin K antagonist, 以下簡稱VKA) 和 "非維他命K口服抗凝血劑" (non-vitamin K oral anticoagulant, 以下簡稱NOAC) 兩種。
口服抗凝血劑可以預防心房顫動患者發生缺血性腦中風，但是因考量有些人有高風險的流血問題，或因需要頻繁監測和調整VKA之劑量，所以常暫停或停止抗凝血劑，BUT 沒有使用口服抗凝血劑造成的中風風險，遠超過口服抗凝血劑的流血風險 (權衡利弊是臨床上常會遇到的)。
2016年歐洲心臟學會建議，當心房顫動患者合併有機械性心臟瓣膜或中度以上的二尖瓣狹窄，建議使用VKA來預防中風；此外，使用中風的風險評分CHA2DS2-VASc score, 當病患 "沒有" 中風的危險因子時 "不需要" 抗凝血劑治療；當男性分數 1分 (或女性分數 2分) 應該考慮使用口服抗凝血劑(建議等級IIa)；當男性分數 ≥ 2分 (或女性分數 ≥ 3分)，建議使用口服抗凝血劑來預防中風 (建議等級I)。此外，使用VKA患者，也有流血風險的評估分數 (例如HAS-BLED score, ORBIT score, 或ABC score)，然而有高的流血風險時，通常 "不應該" 暫停口服抗凝血劑，而是應該去找出可矯正的危險因子並治療之。
| CHA2DS2-VASc score | 得分 |
| Congestive heart failure 心衰竭 | 1 |
| Hypertension >140/90 mmHg 高血壓 | 1 |
| Age ≥75 年齡大於等於75歲 | 2 |
| Diabetes 糖尿病 | 1 |
| Previous Stroke, transient ischemic attack or systemic embolism 曾經中風,暫時性缺血腦發作,全身性栓塞 | 2 |
| Vascular disease previous myocardial infarction, peripheral artery disease, or aortic plaque 曾經心肌梗塞,周邊血管疾病,或主動脈斑塊 | 1 |
| Age 65-75 years 年齡 65-74歲 | 1 |
| Sex category Female 女性 | 1 |
維他命K拮抗劑 (VKA) 這一類的抗凝血劑代表就是warfarin，使用warfarin可以降低2/3的中風風險和1/4的死亡風險。因為warfarin的藥物治療間隔狹窄(INR 2-3)，(藥量太輕沒有預防中風的效果，藥量太重又有出血的風險)，故需要頻繁監測和調整藥物劑量，且在治療範圍內的時間 (time in therapeutic range = TTR) 越高越好 (TTR 65% 代表患者在治療期間平均有65%的時間維持在治療範圍之內) 。
非維他命K口服抗凝血劑 (NOAC) 包括直接凝血酶抑制劑dabigatran，和直接抑制Xa因子抑制劑apixaban, edoxaban, 和rivaroxaban。所有的NOAC藥物都不需要像warfarin一樣頻繁監測抗凝血效果。
註： NOAC不建議使用於機械性心臟瓣膜或中度以上二尖瓣狹窄之患者。
比較NOAC和warfarin預防中風和全身性栓塞功效和安全方面，一篇綜合分析研究顯示，高劑量的NOAC相對於warfarin可以降低19%中風或全身性栓塞 (其效應主要源於降低51%的出血性腦中風)，亦可以降低10%的所有死亡和降低52%的顱內出血；對於預防缺血性腦中風和心肌梗塞，兩者效果相當；但是NOAC相對於warfarin會增加25%的腸胃道出血。
| SAMe-TT2R2 score | 得分 |
| Sex (female) 女性 | 1 |
| Age (<60y) 年齡小於60歲 | 1 |
| Medical History 病史 a | 1 |
| Treatment (interaction drug, eg, amiodarone) 治療藥物交互作用 | 1 |
| Tabacco use (within 2y) 吸菸 | 2 |
| Race (not white) 非白人 | 2 |
| a.有下列兩種疾病以上: 高血壓、糖尿病、冠狀動脈疾病或心肌梗塞、周邊動脈疾病、鬱血性心衰竭、曾經中風、肺部疾病、肝或腎疾病 |
VKA與抗血小板藥物 (Aspirin, Clopidogrel) 相比，VKA對於預防中風或全身性栓塞的效果較好；合併使用口服抗凝血藥物和抗血小板藥物會增加出血的風險，因此如果沒有使用抗血小板藥物適應症的的心房顫動患者，不應該合併兩者使用。此外，心房顫動患者也不建議單獨使用抗血小板藥物來預防中風。
慢性腎臟病患者，或透析腎友，該如何選擇口服抗凝血劑 ?
慢性腎臟病本身，和伴隨的其他許多因素，就會增加血栓形成的風險，(目前評估心房顫動之中風的風險評分 CHA2DS2-VASc score，並沒有把慢性腎臟病列入其中)，而慢性腎臟病亦會增加出血的風險 (對於出血性腦中風的風險，腎絲球過濾率小於 60 ml/min/m2 會增加男性4倍的風險，女性會增加6倍的風險，而透析腎友會增加大於10倍的風險!)。
口服抗凝血劑warfarin對於慢性腎臟病第三期或第四期是安全的 (慢性腎臟病的分期請看這一篇)，而且可以降低中風的風險；此外，綜合分析研究發現，針對輕度腎臟衰竭 (約略於慢性腎臟病第三期)，NOAC相對於warfarin可以減少中風，全身性栓塞或重大出血的風險。另一篇針對心房顫動患者，比較肌酸酐清除濾50-79 ml/min 和 25-49 ml/min族群 (相當於慢性腎臟病第三期) 的綜合分析文章，所有的NOAC跟warfarin相比，都有相類似的預防中風和全身性栓塞的成效和安全，且對於肌酸酐清除濾 25-49 ml/min族群發現，Apixaban比起warfarin有更佳的安全性。
對於尚未需要透析的慢性腎臟病患者，使用調整劑量的warfarin可以有效的預防中風和全身性栓塞，但是也會增加出血的趨勢 (增加19~36%)。
對於心房顫動的透析腎友，使用warfarin以預防中風和全身性栓塞功效與安全性的觀察研究，各個研究結果並不一致 (有些研究顯示有好處，有些研究卻顯示模棱兩可的結果或甚至有潛在危害，有研究甚至發現使用warfarin比起未使用warfarin會增加兩倍的缺血性中風風險)，可能原因之一是抗凝血劑的控制品質不佳 (在治療範圍內的時間過低)，此外，warfarin會使matrix gla protein(不是Mercedes Benz GLA，一種維他命K依賴性的蛋白質，可以抑制血管鈣化) 去活化，造成血管鈣化，潛在性地增加缺血性中風的發生。
上述四種的非維他命K口服抗凝血劑 (NOAC) 都部分經由腎臟排除 (最低的Apixaban 25%從腎臟排除, 到最高的Darbigatran 80%從腎臟排除), 所以NOAC各自的研究對象都排除肌酸酐清除濾小於25-30 ml/min族群，故2016年歐洲心房顫動指引不建議使用NOAC在嚴重慢性腎臟病族群 (慢性腎臟病第四期或更嚴重) 。然而，美國食品藥物管理局 (FDA) 基於藥理學模式資料，批准上述四種 NOAC使用在肌酸酐清除濾15-19 ml/min，和Apixaban使用在肌酸酐清除濾小於15 ml/min或透析腎友 (只有在美國)。
參考資料：
1. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in the collaboration with EACTS
2. J Am Coll Cardiol 2016;68(13):1452-64.
3. Lancet 2014;383:955-62.
4. Am J Cardiol 2016;117:69-75.
5. Clin Res Cardiol 2015;104:418-29.
6. JAMA 2015;313(19):1950-62.
6. JAMA 2015;313(19):1950-62.
